Vitaminstudiebrist

Nu har D-vitamin hamnat på tapeten i svenska medier, och ökning av rekommenderat intag diskuteras (1). Jag diskuterade i förra inlägget vitaminnivåns relation till influensasäsongen, men påpekade att det ännu inte finns någon stark evidens för att tillskott har någon skyddande effekt. En randomiserad amerikansk studie från 2009, där effekten av tillskott på 2000 IE D₃/dag på symptomatisk luftvägsinfektion undersöktes, visade på negativa resultat (2). Interventionsgruppen skiljde sig inte signifikant från placebogruppen vare sig beträffande frekvens, längd eller svårighetsgrad hos luftvägsinfektioner, trots högre D-vitaminnivåer i interventionsgruppen. Däremot visade en randomiserad studie från 2010, där japanska skolbarn fick 1200 IE/dag, på en minskning av bekräftad influensa A (3). Relativ risk i interventionsgruppen var 0,58 (95 % CI 0,34–0,99); bland de barn som inte tog andra D-vitamintillskott var den 0,36 (95 % CI 0,17–0,78).

Kan de olika utfallsmåtten vara en förklaring till skillnaden mellan studierna? D-vitamin har föreslagits som förklaring till säsongsbundenheten hos influensa. Om den teorin är riktig, innebär det inte nödvändigtvis att det skyddar mot alla luftvägsvirus; alla luftvägsinfektioner är inte säsongsbundna på samma sätt som influensan. Rhinovirus, som är en vanlig orsak till förkylningar, förekommer året runt och verkar toppa strax efter skolstarten i början av hösten (4). Det kanske kan tyda på att rhinovirusinfektioner inte påverkas så mycket av befolkningens D-vitaminnivåer. I den amerikanska studien var som sagt ospecifik luftvägsinfektion utfallsmått, över hälften av deltagarna i både interventions- och kontrollgruppen var influensavaccinerade, och den avslutades i juni 2007, efter influensasäsongens slut. Detta kan ha inneburit att bara en liten del av luftvägsinfektionerna i denna studie var orsakade av influensavirus. Om de till stor del var orsakade av rhinovirus, och D-vitamin inte skyddar mot detta, skulle det kunna förklara att tillskott inte gav någon effekt.

Men, för att anknyta till resonemanget om flockimmunitet i förra inlägget, om Sveriges befolkning kunde minska den genomsnittliga individuella mottagligheten för influensa med över 60 procent (motsvarande minskningen hos de japanska barn som inte tog andra D-vitamintillskott), skulle det antagligen strypa utbrott av säsongsinfluensa under vintern. En 60-procentig minskning av reproduktionstalet R_p från ett värde som ligger under 2,5 kommer att förhindra utbrott, enligt standardteorier om flockimmunitet. En fråga är, som sagt, vad som händer på sikt, om folks antikroppsförsvar mot globalt cirkulerande influensor försvagas. En relevant fråga kan då vara hur lätt smittan sprids vid en pandemi, där befolkningens immunitetsnivå initialt är låg. I (5) citeras analyser av tidigare pandemier, där man uppskattat R_p för spanska sjukan till 1,5–3, för asiaten 1,5–1,7 och Hongkong 1,9–2,2. Men fler och större studier krävs nog innan det är rimligt att gå ut med några rekommendationer om D-vitamin med avseende på influensa.

(1) Bratt, A., Tonårsflickor mår bättre av D-vitamin, DN 2010-02-26, http://www.dn.se/nyheter/vetenskap/tonarsflickor-mar-battre-av-d-vitamin

(2) Li-Ng, M. m.fl., A randomized controlled trial of vitamin D3 supplementation for the prevention of symptomatic upper respiratory tract infections, Epidemiol. Infect. 2009, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19296870

(3) Ursahima, M. m.fl., Randomized trial of vitamin D supplementation to prevent seasonal influenza A in schoolchildren, Am J Clin Nutr. 2010, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20219962

(4) Monto, A.S. och Sullivan, K.M., Acute respiratory illness in the community. Frequency of illness and the agents involved, Epidemiol. Infect. 1993, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8432318

(5) Chowell, G. m.fl., Seasonal influenza in the United States, France, and Australia: transmission and prospects for control, Epidemiol. Infect. 2008, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17634159

Vitaminiserad flock

Den här vinterns influensasäsong kan nu ha nått en platå, enligt SMI:s senaste rapport(1). Den nya A/H1N1 verkar vara på avtagande, och det har varit förhållandevis litet A/H3N2 denna vinter. Däremot har det varit mycket influensa B nu efter nyår; de senaste veckorna har det varit betydligt fler labbfall än under toppveckorna säsongen 2007/08, som var en av de säsonger under förra årtiondet som hade flest B-fall. En anledning kan vara att det finns två utvecklingslinjer av B-virus, den s.k. Victorialinjen och Yamagatalinjen, och att vi denna säsong haft B-virus av Victorialinjen, medan vi tidigare säsonger haft mest virus av Yamagatalinjen, vilket innebär att immunitetsnivåerna i befolkningen är låga.

Anledningarna till att vi får influensautbrott just under vintern är inte klarlagda. Hypoteser som diskuterats handlar om ökad trängsel, kall, torr luft och låga D-vitaminnivåer, orsakade av brist på solljus. Den sista hypotesen tilldrar sig intresse, då det skulle vara relativt lätt att åtgärda och D-vitaminbrist dessutom satts i samband med en rad andra sjukdomar. I en artikel från 2006, ställer sig författarna frågan om influensa är ett tecken på D-vitaminbrist, lika mycket som lunginflammation orsakad av svampen Pneumocystis är ett tecken på AIDS(2). De frågar sig också om begreppet flockimmunitet skall vidgas till att omfatta ”ospecifik” flockimmunitet, alltså folks förmåga att motstå infektion p.g.a. starkt ospecifikt immunförsvar, vilket antas främjas av tillräckliga D-vitaminnivåer.

Idén med flockimmunitet är att en befolkning skall ha tillräckligt god immunitet för att förhindra att ett utbrott sprids. En smittsam sjukdom tänks ha ett visst R_p-värde, som definieras som det genomsnittliga antalet smittade per sjukdomsfall i en befolkning med en viss immunitetsnivå, p. Ett specialfall, som ofta figurerar i diskussionen, är R₀-värdet, alltså det antal en sjuk smittar i en helt mottaglig population. Om R_p<1 dör utbrottet ut av sig självt. Detta kan uppnås genom vaccinering av en viss andel av befolkningen, även om vaccinet inte ger fullständigt skydd på individnivå. I praktiken uppstår en del komplikationer när detta tillämpas på stora populationer, där folk mestadels har kontakter inom begränsade nätverk. I en artikel från 2008 sökte författarna uppskatta R_p för säsongsinfluensa i början av influensasäsongerna, utifrån data från USA, Frankrike och Australien(3). Uppskattat genomsnittsvärde var 1,3; enstaka säsonger kunde det uppgå till 2,1. Problemet med influensa är virusets föränderliga natur, som gör att de vacciner som finns idag bara ger smalt skydd. Att vaccinera en mycket stor del av befolkningen varje år är kanske inte realistiskt eller önskvärt. I förra inlägget skrev jag om forskning på mer brett verkande influensavacciner, och det återstår att se vart det leder.

I dagsläget finns ingen stark evidens för nyttan att tillföra höga doser av D-vitamin mot influensa. Men anta att hypotesen, att tillskott av höga doser D-vitamin minskar sannolikheten att en person infekteras och blir smittsam vid exponering för influensavirus, stämmer. Säg att vi också kunde få en relativt stor del av svenskarna att ta D-vitamintillskott, så att fördelningskurvan för D-vitaminnivåer i befolkningen under vintern försköts en bit åt höger och mottagligheten för influensa hos en genomsnittlig svensk minskade med ca 25 procent. Det skulle innebära att en influensastam där R_p annars legat på 1,3 i början av säsongen inte kunde ge upphov till något utbrott, enligt flockimmunitetsteorin ovan. En komplikation, som också nämns i förbigående i(3), är att om vi t.ex. lyckas bryta cirkulationen av influensa i Sverige flera säsonger och den ändå fortsätter cirkulera (och förändras genom drift) globalt, vilket ter sig realistiskt, kommer svenskarnas antikroppsförsvar mot cirkulerande influensa att försämras, och R_p kommer åter att stiga och närma sig pandemisk influensa, där bakomliggande specifik immunitet saknas. I så fall kommer starkare skyddseffekter att krävas för att undvika nya utbrott.

(1) Influensarapport 6/2011, SMI 2011-02-17, http://www.smittskyddsinstitutet.se/publikationer/smis-nyhetsbrev/influensarapporter/sasongen-20102011/influensarapport-vecka-6-2011/

(2) Cannell, J.J. m.fl., Epidemic influenza and vitamin D, Epidemiol. Infect. 2006, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16959053

(3) Chowell, G. m.fl., Seasonal influenza in the United States, France, and Australia: transmission and prospects for control, Epidemiol. Infect. 2008, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17634159

Bred front

Svenska medier rapporterar att en engelsk forskargrupp gjort framsteg med ett nytt influensavaccin. En studie av forskargruppen finns publicerad i Clinical Infectious Diseases(1). Poängen med det nya vaccinet är att det stimulerar det cellmedierade försvaret mot interna virusproteiner, som är förhållandevis lika för alla stammar av influensa A-virus. Tekniskt bygger det på en virusvektor som kodar för dessa interna influensaproteiner. De influensavacciner som är i bruk idag skapar ett antikroppsskydd mot virusets ytproteiner, som dels förändras gradvis genom s.k. antigendrift, dels kan bytas mot i grunden annorlunda proteiner, genom omsortering från ett virus som inte cirkulerat i människopopulationen, vilket kan ge upphov till pandemi. Detta gör att dagens vacciner bara ger ett smalt skydd, sämre än genomgången infektion, vilket är anledningen till att riskgrupper rekommenderas upprepa vaccinationen varje år, medan den nya vaccintypen skulle kunna ge ett brett skydd, mot alla typer av influensa A-virus.

Jag har aldrig tagit något influensavaccin. Jag har inte tyckt att det smala skydd som ges är värt besvär, kostnader (bortsett från vid pandemin 2009, då det ju subventionerades) och i och för sig oftast relativt lindriga biverkningar. Men jag kanske kommer att ta ett sådant här vaccin, om det blir allmänt tillgängligt och inte har värre biverkningar än ett traditionellt influensavaccin. Jag är 29 år gammal och har varit förhållandevis förskonad från influensarelaterade besvär. Ibland har jag blivit lätt sjuk när det cirkulerat influensa, men jag har inte haft någon verkligt besvärlig influensaliknande sjukdom, med t.ex. feber som varat längre än en dag, sedan jag var hälften så gammal som jag är nu. Men sannolikheten är väl ganska stor att jag en dag åker dit igen. När folk blir ordentligt influensasjuka handlar det antagligen ofta om en otursam kombination av bristande immunitet mot cirkulerande influensastammar och tillfällig nedsättning av det ospecifika immunförsvaret i luftvägarna. Sedan riskerar jag förstås, även om jag själv inte blir speciellt sjuk, att smitta andra, som kan råka värre ut.

Forskarna är i artikeln inne på att det nya vaccinet skulle kunna ges i kombination med komponenter från ett traditionellt vaccin, som stimulerar antikroppsrespons mot ytproteinerna. I så fall kanske vi får åtminstone lika gott skydd som vid genomgången infektion, men förhoppningsvis med betydligt mindre besvär. Men om det här nya vaccinet skall ge varaktigt skydd mot alla influensatyper, jämförbart med t.ex. det skydd mässlingsvaccin ger mot mässling, måste den cellmedierade immunrespons det ger upphov till vara kraftigare än vid genomgången infektion. Det är ju uppenbart att det skydd som fås vid infektion inte alltid räcker, eftersom människor drabbas av influensa flera gånger i livet. En annan aspekt är att även om vi får ett vaccin som stoppar influensavirus, innebär det inte slutet för influensaliknande sjukdom under vintern. Exempelvis kan rhinovirus, som är en vanlig orsak till lättare förkylning, också ge upphov till influensaliknande sjukdom bland friska vuxna(2). Det finns en rad cirkulerande stammar av dessa virus, och de är föränderliga på samma sätt som influensavirus, vilket innebär liknande svårigheter att få fram brett verkande vacciner. Möjligen kan den nya tekniken på sikt komma att användas för att ta fram breda vacciner också mot andra typer av virus än influensavirus.

(1) Berthoud, T.K. m.fl., Potent CD8⁺ T-Cell Immunogenicity in Humans of a Novel Heterosubtypic Influenza A Vaccine, MVA2NP1M1, Clinical Infectious Diseases 2011, http://cid.oxfordjournals.org/content/52/1/1.full

(2) Boivin, G. m.fl., Role of Picornaviruses in Flu-Like Illnesses of Adults Enrolled in an Oseltamivir Treatment Study Who Had No Evidence of Influenza Virus Infection, J Clin Microbiol. 2002, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11825938