Inflammatoriskt initiativ

”Inflammation” är ett uttryck som ofta återkommer i debatten kring folkhälsofrågor. DN har t.ex. nu under våren haft en artikelserie på Insidan, där de lyfter fram kronisk inflammation i kroppen som orsak till en rad olika kroniska, ofta åldersrelaterade, sjukdomar. Det tycks mig som om debatten ibland förmedlar intrycket att följande gäller: (i) Kronisk sjukdom orsakad eller förvärrad av inflammation är ett modernt, västerländskt problem, som kanske är växande i den rika världen idag. (ii) I den mån något, t.ex. en kostafaktor, har ”antiinflammatoriska” egenskaper, måste det leda till förbättrad hälsa.

Hur är det med (i)? Vissa sjukdomar relaterade till onormal inflammation, som olika autoimmuna sjukdomar, kan befinna sig på uppgång. Men samtidigt har minskad inflammatorisk belastning genom livet, till följd av minskad exponering för infektioner, av t.ex. forskarna Crimmins och Finch föreslagits som en viktig orsak till ökningen av återstående livslängd bland äldre i den rika världen under 1900-talet (1). De konstaterar starka positiva samband mellan dödligheten i barndomen, en markör för belastning av infektioner, och dödligheten i 70-årsåldern för kohorter av personer födda ett visst år i flera länder, bl.a. Sverige.

Även längden hos medlemmar av kohorterna i 20-årsåldern visade, för Frankrike och Sverige, starka negativa samband med dödligheten i 70-årsåldern, men inte oberoende av sambandet mellan dödlighet i barndomen, och författarna menar att infektioner kan bidra till reducerad tillväxt. Som förklaring till sambanden med dödlighet hänvisar de just till sambandet mellan inflammation och kärlsjukdom relaterad till åderförkalkning, och som jag skrivit om tidigare har den ökade överlevnaden bland äldre i länder som Sverige till stor drivits av minskade åldersspecifika dödstal i kärlsjukdom. Som jag beskrivit i de senaste inläggen här finns i dagens värld, i kontrast till 40 år tillbaka, ett negativt samband mellan markörer för välstånd och dödlighet i kärlsjukdom i medelåldern, och många av de länder som har hög dödlighet utmärks av att infektioner som tuberkulos fortfarande är vanliga. I linje med Crimmins och Finch kunde man fråga sig om hög inflammatorisk belastning till följd av dessa infektioner är en delförklaring till att folk i dessa länder ofta dör relativt tidigt i kärlsjukdom.

Finns några skäl att tvivla på (ii)? Ett exempel på en komponent i födan, som ofta framhålls som hälsosam bl.a. genom sina ”antiinflammatoriska” egenskaper är n−3-fettsyror, som finns i exempelvis fet fisk. En hel del tyder på att n−3-rik kost kan ha gynnsamma effekter vid sjukdomar orsakade av abnorm inflammation. Men samtidigt är ju immunförsvarets förmåga till inflammatoriskt svar nödvändigt för att infektioner skall kunna bekämpas effektivt. Kan något som modulerar immunförsvaret på ett sätt som motverkar skadlig inflammation leda till försämrat infektionsförsvar? En amerikansk studie publicerad 2007 väcker sådana misstankar (2). En kohort av 83 165 kvinnor, som var 27–44 år vid studiens början, och inte rapporterat tidigare lunginflammation eller kroniska sjukdomar som ökar risken för lunginflammation, följdes i tio år och utfrågades om sina kostvanor tre gånger. Den högsta kvintilen för intag av n−3-syrorna DHA och EPA, med fisk som huvudsaklig källa, hade en 24-procentigt ökad risk för samhällsförvärvad lunginflammation jämfört med den lägsta kvintilen, efter justering för ålder, vissa livsstilsrelaterade faktorer och intag av vissa andra fettsyror.

Författarna diskuterar det faktum att studier på äldre män inte visat någon ökad risk för lunginflammation vid högt n−3-intag, och hävdar att det skulle kunna bero på att det i denna grupp förekommer mer kroniska sjukdomar, som kan lindras av n−3. Lunginflammation kan ju ofta vara sekundärt till olika kroniska sjukdomar. En relativ riskökning på 24 procent är rätt liten i detta sammanhang, kunde man tycka, men den snedvridande faktor som kanske ligger närmast till hands är att kvinnorna med högt intag av dessa fettsyror skulle vara allmänt mer hälsomedvetna (och mer specifikt kanske få i sig t.ex. mer D-vitamin via fisk), vilket kunde förväntas snedvrida sambandet i motsatt riktning. Dessutom var det genomsnittliga intaget av DHA och EPA även i den högsta kvintilen 0,47 g/dag, vilket inte är speciellt högt ur ett internationellt perspektiv, jämfört med fiskenationer som Japan, Norge och Island (3). Djuförsök har också t.ex. visat att möss som utfodrats med n−3-rik fiskolja klarar influensa sämre än möss utfodrade med n−6-rik majsolja (4). De fiskoljeätande mössen fick mycket riktigt mindre kraftig inflammation i lungorna jämfört med de majsoljeätande, men de fick även högre virusmängd i lungorna, sämre överlevnad och längre återhämtningstid.

(1) Crimmins, E.M. och Finch, C.E., Infection, inflammation, height, and longevity, PNAS 2006, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16387863

(2) Alperovich, M. m.fl., Fatty acid intake and the risk of community-acquired pneumonia in U.S. women, Nutrition 2007, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17236748

(3) Hibbeln, J.R. m.fl., Healthy intakes of n−3 and n−6 fatty acids: estimations considering worldwide diversity, Am J Clin Nutr. 2006, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16841858

(4) Schwerbrock, N.M.J. m.fl., Fish Oil-Fed Mice Have Impaired Resistance to Influenza Infection, The Journal of Nutrition 2009, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19549756

Fler matsamband

I en artikel 1998 presenterade den svenske forskaren Uffe Ravnskov en översikt över studier av samband mellan fett i kosten och cirkulationssjukdom (1). I artikeln gjorde han en egen ekologisk översikt, av den typ jag hade i förra inlägget, över samband mellan fettkonsumtion och dödlighet på befolkningsnivå; med data från 38 länder från perioden 1983–85 för födokonsumtionen och 1989–92 för dödligheten. Han kunde konstatera svaga samband med kranskärlssjukdom (kvinnor: r≈−0,13, män: r≈0,13), och, speciellt för kvinnor, negativa samband med cirkulationssjukdom generellt (kvinnor: r≈−0,40, män: r≈−0,21), samtidigt som äldre ekologiska studier med data fram till 70-talet tenderade att visa på positiva samband med kranskärlsdödlighet. Han skriver att denna förändring över tid beror på minskad dödlighet i västvärlden och mer data från östeuropeiska länder, med låg fettkonsumtion och hög dödlighet, och inte skall tolkas som att fet mat skyddar kvinnor mot sjukdom, samtidigt som de tidigare positiva sambanden enligt hans uppfattning inte heller innebär att det ökar risken – en position som knappast är överraskande för den som sett något av hans övriga inlägg.

Ja, i 2005-översikten över fettkonsumtion vs kranskärlsdödlighet med 44 länder jag gjorde i förra inlägget hade det ju uppstått negativa samband även för män, och de negativa sambanden för kvinnor hade förstärkts jämfört med ca 15 år tidigare. Det reflekterar att trenden med minskad dödlighet i västvärlden fortsatt, samtidigt som dödligheten i många östländer ökade under 90-talet. Om vi i stället jämför energiandelen fett med den generella cirkulationsdödligheten (ICD-9: 390–459, ICD-10: I00–I99) 2005, utifrån WHO- och FAO-data, kan vi också här se en fortsättning på denna trend, med negativa samband för både kvinnor (r_s≈−0,61) och män (r_s≈−0,54) i åldern 60–64 år.

De ekologiska studier från 50-talet till 70-talet som ingick i Ravnskovs översikt är koncentrerade till kranskärlsdödlighet. Man hade noterat vad som såg ut som en alarmerande ökning av kranskärlssjukdom i USA och andra västländer, speciellt bland män, vilket inte gällde andra cirkulationssjukdomar, som slaganfall. Jag gjorde nu också en jämförelse av fettandelen vs den generella cirkulationsdödligheten (ICD-8: 390–459) bland 60–64-åringar 1970, med data från 53 länder, och kunde se ett samband för män (r_s≈0,48), men inte för kvinnor (r_s≈0,02); det är alltså för männen som sambandet blivit omvänt på 35 år (men det finns, som sagt, bara en delvis överlappning med de länder som ingick i jämförelsen 2005).

Men även andra typer av sjukdom än kärlsjukdom har satts i samband med fettkonsumtionen. I en artikel från 1975 kunde forskaren Kenneth Carroll presentera starka positiva samband mellan fettkonsumtionen, mätt i g fett per dag och person, och dödligheten i bröstcancer bland kvinnor, med data från 60-talet (2). Detta samband ser däremot ut att stå sig i viss mån i dagens värld. Jag jämförde fettkonsumtionen med bröstcancerdödligheten (ICD-9: 174, ICD-10: C50) bland 60–64-åriga kvinnor 2005 och hittade måttligt starka positiva samband med energiandelen fett (r_s≈0,37) och den dagliga fettmängden (r_s≈0,39).

Som diskuterades i förra inlägget, kan energiandelen fett för ett land ses som ett grovt mått på välståndsutvecklingen (i alla fall relativt andra länder vid samma tid), och utifrån detta passar alla de nämnda observationerna in i ett visst mönster för hur panoramat för åldersrelaterad dödlighet förändras när samhällen går mot ökad välstånd och mer överlevnadsgynnsam miljö, som jag diskuterat en del tidigare här. Först minskar infektioner, varvid kärlsjukdomar tenderar att bli dominerande som dödsorsak. Efter hand kommer åldersspecifika dödstal även i dessa att minska, vilket inleds på ett tidigare stadium bland kvinnor, varvid dödligheten i bl.a. tumörsjukdomar får större relativ betydelse.

Diagrammen (klicka för förstoring) visar energiandelen fett vs dödligheten i bröstcancer bland kvinnor och sjukdom i cirkulationsorgan 2005 i åldersgruppen 60–64 år för samtliga länder/regioner med dödsorsaks- och befolkningsdata för åldersgruppen tillgängliga via WHO och uppgifter om födotillgång tillgängliga via FAO. Index: 1. Belgien, 2. Bulgarien, 3. Cypern, 4. Danmark, 5. Egypten, 6. Estland, 7. Finland, 8. Frankrike, 9. Grekland, 10. Irland, 11. Island, 12. Israel, 13. Japan, 14. Kazakstan, 15. Kirgizistan, 16. Kroatien, 17. Lettland, 18. Litauen, 19. Luxemburg, 20. Maldiverna, 21. Malta, 22. Mauritius, 23. Moldavien, 24. Nederländerna, 25. Norge, 26. Nya Zeeland, 27. Polen, 28. Rumänien, 29. Ryssland, 30. Schweiz, 31. Serbien, 32. Slovakien, 33. Slovenien, 34. Spanien, 35. Storbritannien, 36. Sverige, 37. Sydkorea, 38. Tjeckien, 39. Tyskland, 40. Ukraina, 41. Ungern, 42. USA, 43. Uzbekistan, 44. Österrike

(1) Ravnskov, U., The questionable role of saturated and polyunsaturated fatty acids in cardiovascular disease, J Clin Epidemiol. 1998, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9635993

(2) Carroll, K.K., Experimental evidence of dietary factors and hormone-dependent cancers, Cancer Res. 1975, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1104150

Feta nationer

I förra inlägget skrev jag om sambandet mellan kolesterolnivåer och kranskärlsdödlighet på befolkningsnivå i 2000-talets värld. En sak som anknyter till detta är sambandet mellan kostens sammansättning och sjukdom, vilket ju är hett debatterade ämnen i t.ex. Sverige idag. Den förste som presenterade starka positiva samband mellan energiandelen fett och kranskärlsdödlighet på befolkningsnivå var kanske den amerikanske forskaren Ancel Keys (1904–2004) 1953. Han har sedan anklagats för medvetet snävt urval, för att bara inkludera länder som passade in på hans hypotes. Jag vet inte hur berättigat det är: det var många länder, t.ex. Sverige, som började använda sig av det internationella ICD-systemet för dödsorsaksstatistik just i början av 50-talet, och statistik av denna typ släpar ofta efter några år. Kanske var de sex länder han inkluderade just de som hade data jämförbara med de amerikanska när han färdigställde artikeln, även om det bara några år senare gick att publicera analyser baserade på data från ett större antal länder, som visade svagare samband.

Hur som helst, i en analys från 1970, av Robert Masironi, som inkluderade 38 länder med tillgängliga data från 60-talet, fanns fortfarande relativt starka samband mellan energiandelen fett och kranskärlsdödligheten bland 55–64-åriga män (r_s≈0,74), och något svagare samband med dödligheten bland kvinnor i motsvarande ålder (r_s≈0,55) (1). Men samtidigt konstaterade Masironi positiva samband av ungefär samma styrka med alla möjliga faktorer kopplade till ökad välståndsutveckling, ofta starkt relaterade både till varandra och till fettandelen, som det totala energiintaget, energiandelen sackaros (vanligt socker i strösocker etc.), inkomsten per capita och energianvändningen, och han diskuterade svårigheten att dra slutsatser om orsakssamband. Hur ser sambanden ut i dagens värld?

För 44 av de länder som hade statistik över kranskärlsdödligheten 2005 tillgänglig via WHO fanns också statistik över tillgången av olika födoämnen tillgänglig via FAO. Det är samma typ av data som Masironi använde, även om FAO:s tillgångsdata är ett grovt mått på den faktiska konsumtionen. Tabellen visar resultatet för samband med energiandelen fett (se förra inlägget för förklaring).

Energiandel fett 2005 vs. dödlighet 60–64 2005

Länder (n=44)	Kvinnor		Män
	rs	p	rs	p
Alla	−0,55	0,0001	−0,39	0,008
15 lägst dödlighet	−0,24	0,38	0,41	0,13
15 högst dödlighet	−0,76	0,002	−0,53	0,045

Högre andel fett är alltså generellt kopplat till lägre dödlighet; för kvinnor ses inversen av Masironis samband. Dock fanns en tendens till ökad dödlighet bland män i gruppen av länder med låg dödlighet. Det är den grupp där dödligheten ökade med kolesterolnivåerna, och inom hela gruppen 44 länder fanns starka positiva samband mellan energiandelen fett och kolesterolnivåerna (kvinnor: r_s≈0,65, män: r_s≈0,69). Tittar vi på sambandet mellan energiandelen animaliskt fett (som ofta ansetts speciellt skadligt, i alla fall med undantag för fiskfett) och dödligheten, blir resultaten likartade, och det positiva sambandet för männen i lågdödlighetsländerna blir signifikant.

Energiandel animaliskt fett 2005 vs. dödlighet 60–64 2005

Länder (n=44)	Kvinnor		Män
	rs	p	rs	p
Alla	−0,35	0,02	−0,19	0,22
15 lägst dödlighet	0,15	0,6	0,6	0,02
15 högst dödlighet	−0,55	0,04	−0,13	0,66

För inkomst per capita (data från Gapminder), var sambanden med dödlighet också negativa för hela gruppen (kvinnor: r_s≈−0,67, män: r_s≈−0,55, observera att inkomstdata inte är könsspecifika), i kontrast till Masironis 60-talsdata, samtidigt som t.ex. korrelationen mellan inkomst och andelen fett fortfarande är stark (r_s≈0,74), likaså mellan inkomst och kolesterol (kvinnor: r_s≈0,80, män: r_s≈0,83). Faktorer relaterade till ökat välstånd tycks hänga samman med ökad kranskärlsdödlighet upp till en viss nivå, varefter utvecklingen går i motsatt riktning, och hur pass fett- eller kolhydratrik kosten är kan vara av sekundär betydelse.

(1) Masironi, R., Dietary Factors and Coronary Heart Disease, Bull. WHO 1970, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/5309508

Som du frågar

I förra inlägget diskuterade jag hur det internationella mönstret för sjukdom i cirkulationsorganen förändrats de senaste decennierna. När det gäller de stora skillnaderna i dödlighet i kranskärlssjukdom, där t.ex. många länder i Europa och Nordamerika haft hög dödlighet, och Japan och Kina låg dödlighet, har det ofta antagits att skillnader i kolesterolnivåer mellan befolkningarna spelat stor roll. Som jag skrev om här den 6 januari har minskade kolesterolvärden också tillskrivits en viktig roll för dödlighetsminskningen i Sverige sedan 1980-talet. Nyttan med läkemedel som sänker kolesterolnivåerna har också diskuterats en del i media den senaste tiden. I vilken mån kan skillnader i kolesterol förklara internationella skillnader i kranskärlsdödlighet i dagens värld?

Jag provade att kombinera data över dödligheten i kranskärlssjukdom i åldern 60–64 år med data för genomsnittlig totalkolesterol i åldern 55–64 år 2005; båda typerna av data fanns tillgängliga för 47 länder (med mycket dålig representation av låginkomstländer i t.ex. Afrika). Tabellen nedan, och diagrammen i slutet, sammanfattar resultaten. Jag beräknade (med hjälp av programmet R (1)) Spearmankorrelation mellan kolesterolvärdet och dödligheten; signifikanta (p<0,05) positiva samband, d.v.s. högre kolesterol åtföljs av högre dödlighet, visas i rött och signifikanta negativa samband, d.v.s. lägre dödlighet med högre kolesterol, i blått.

TotK 55–64 2005 vs. dödlighet 60–64 2005

Länder (n=47)	Kvinnor		Män
	rs	p	rs	p
Alla	−0,49	0,0006	−0,31	0,03
15 lägst dödlighet	0,26	0,35	0,77	0,001
15 högst dödlighet	−0,55	0,03	−0,09	0,76

Den bild som framkommer är inte helt enkel. I den moderna världen verkar det finnas ett måttligt, men signifikant, negativt samband mellan kolesterol och kranskärlsdödlighet i medelåldern, både bland män och kvinnor, om vi ser till alla länder med tillgängliga data. Bland de 15 länder som hade högst dödlighet var 14, både bland kvinnor och män, gamla sovjetrepubliker eller gamla europeiska östblocksländer, och de utmärker sig inte genom att befolkningen har högt kolesterol. För kvinnor fanns ett negativt samband även inom denna grupp. Om vi däremot tittar på de 15 länder som hade lägst dödlighet, ser vi starkt positivt samband bland män, i enlighet med den traditionella bilden; i denna grupp ingår dels östasiatiska lågdödlighetsländer som Japan, Sydkorea och Hongkong, dels välmående nord- och västeuropeiska stater. Jämför vi värdena för 45–54-åringar 1995 med dödligheten 2005 ser vi ett liknande mönster, även om de signifikanta sambanden blir färre.

TotK 45–54 1995 vs. dödlighet 60–64 2005

Länder (n=47)	Kvinnor		Män
	rs	p	rs	p
Alla	−0,40	0,005	−0,22	0,13
15 lägst dödlighet	0,18	0,52	0,84	0,00008
15 högst dödlighet	−0,1	0,72	0,09	0,76

Diagrammen (klicka för förstoring) visar samband mellan genomsnittligt totalkolesterol (anges i mmol/L) och dödlighet i kranskärlssjukdom (ICD 9-kod: 410–414, ICD 10: I20–I25) bland kvinnor och män, med några länder markerade för jämförelse. Data för dödlighet från WHO och för kolesterolnivåer från Imperial College.

(1) R Development Core Team (2010). R: A language and environment for statistical computing. R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria. ISBN 3-900051-07-0, http://www.R-project.org

Sjukdom i alla väderstreck

Jag har skrivit en del tidigare här om ökningen av livslängden i Sverige de senaste decennierna, och hur denna till stor del drivits av minskade åldersspecifika dödstal när det gäller sjukdom i cirkulationsorganen (CVD), som kranskärlssjukdom och slaganfall. En liknande trend ses i många andra höginkomstländer, t.ex. i övriga Norden, Västeuropa, Nordamerika och Japan. Fenomenet är dock inte universellt; i f.d. Sovjetunionen har utvecklingen varit mindre gynnsam.

För de gamla sovjetrepublikerna finns data hos WHO tillgängliga från början av 80-talet, alltså när dödlighetsminskningen började bland svenska män (bland kvinnor hade den pågått längre). Jag har utifrån WHO-data sammanställt diagram som visar jämförelse av trender i åldersgruppen 60–64 år. I denna åldersgrupp står åldersrelaterade processer, som åderförkalkning för huvuddelen av CVD-dödligheten, samtidigt som problemen med osäker rapportering av dödsorsaker förmodligen är mindre än i höga åldersgrupper.

Punktdiagrammet, som ger en internationell översikt över CVD-dödligheten 1981, visar på en relativt stark korrelation mellan könens dödlighet, och på att länderna i Sovjetunionen hörde till de länder som hade högst dödlighet redan då. Dock var dödligheten i dessa i länder inte exceptionellt hög i ett internationellt perspektiv i dåtidens värld. Vissa länder och regioner i Norden och Västeuropa, som Finland, Nordirland och Skottland hade nästan lika hög dödlighet, speciellt blad män. Några sovjetländer, som Litauen, hade klart lägre dödlighet än högriskområdena i Västeuropa.

De följande diagrammen visar utvecklingen från 80-talets början i Sverige och några av högdödlighetsländerna i väst och öst. I västländerna har det som sagt skett en snabb minskning. Ökad fetma och dåliga matvanor under de senaste decennierna i väst har alltså inte lett till ökad dödlighet, inte ens i Skottland, vad Wikipedia än säger om orsaken till regionens rykte för sjuklighet (1), även om den kanske ger större anledning till oro när det gäller framtiden för yngre kohorter. I länder som Ryssland och Kazakhstan var det en viss minskning under 80-talet, som förbyttes i en snabb ökning i början av 90-talet, i samband med Sovjetunionens fall. Därmed hamnade dessa länder i en klass för sig när det gäller CVD-dödligheten.

Kanske har de numera världshistoriens högsta dödstal, även om någorlunda data tillförlitliga data inte finns för några länder före mitten av 1900-talet och fortfarande saknas för många länder, speciellt låginkomstländer. Under 2000-talet kan en viss minskning av dödligheten ses, så att den bland kvinnor nästan är tillbaka på 80-talets siffror, men den är i senaste tillgängliga data ändå mycket hög jämfört med nordiska och västeuropeiska länder. I Litauen har dödstalen varken ökat eller minskat påtagligt sedan 80-talet, vilket innebär att förhållandena blivit ombytta relativt områden som Nordirland och Skottland.

Jag har inga belägg, men jag gissar att det är en betydligt mer utbredd fördom i t.ex. Sverige att CVD huvudsakligen skulle vara ett ”västerländskt” problem, än att det skulle vara ett manligt problem. Den senare föreställningen, vars föregivna utbredning varit en utgångspunkt för olika upplysningkampanjer i t.ex. Sverige och USA, är åtminstone lätt, även för de flesta som inte läser statistikrapporter, att falsifiera genom att titta på äldre kvinnor i sin omgivning.

Diagrammen (klicka för förstoring) visar dödligheten i sjukdom i cirkulationsorgan 1981 i åldersgruppen 60–64 år för samtliga länder/regioner med dödsorsaks- och befolkningsdata för åldersgruppen tillgängliga via WHO (utom Mauritius, som jag tog bort, då uppgifterna om folkmängd verkade felaktiga), och därefter utvecklingen från 80-talets början i några av länderna bland kvinnor och män (ICD 8/9-kod: 390–459, ICD 10: I00–I99). Data från WHO.

(1) Scottish Cuisine, Wikipedia-artikel, http://en.wikipedia.org/wiki/Cuisine_of_Scotland#Fast_food