onsdag 25 november 2009

Konsten att förvirra

Norrköpings Tidningar har ägnat sig åt undersökande journalistik(1). Det är inte sant, det som påstås i tidningar, radio och tv, att tusentals människor dör av säsongsinfluensa varje år. De har minsann fått fram exakta siffror från dödsorsaksregistret, från 1952 till 2007 och kan visa att 300–700 personer, vissa år litet över 1000 personer, dör varje år. Problemet är att uppgiften att bortåt 4000 personer kan dö av influensa under en säsong inte kommer från dödsorsaksregistret: den är hämtad från SMI:s årsrapporter, där man redovisar den icke orsaksspecifika överdödligheten under influensasäsongen i förhållande till normaliserat värde för motsvarande veckor utan rapporterad influensa. Anledningen till att man använder denna typ av statistisk modellering för att beräkna influensadödligheten är att influensa ofta inte ens rapporteras som bidragande dödsorsak vid dödsfall hos personer med t.ex. hjärtsjukdomar, lunginflammation eller kroniska lungsjukdomar, så att en rapportering baserad på dödsorsaksregistret troligen skulle leda till underrapportering. Man kan kritisera den modellbaserade metoden t.ex. för att den i stället leder till överrapportering av dödligheten, då all överdödlighet troligen inte är influensarelaterad, men utifrån NT-artikeln verkar det inte som om artikelförfattaren alls varit medveten om existensen av denna metod.

Subtypen hos det här pandemiviruset, A/H1N1, vållar också förvirring, då vi haft säsongsinfluensa av samma subtyp cirkulerande sedan slutet av 70-talet. En del konspirationsteoretiker bygger sin argumentation på att ett vaccinbolag refererar till H1N1 i ett patent från 2008, fast denna typ förstås funnits i alla säsongsinfluensavacciner i 30 år. Bortsett från det är, vad jag förstått, vitsen med systemet med subtyper av influensa A, indelade efter egenskaper hos ytproteinerna HA och NA, att få en praktiskt användbar klassifikation av influensavirus som är antigent likartade, så att man kan förvänta sig en viss korsimmunitet inom en subtyp. Pandemier har förknippats med att det kommer in en ny, eller nygammal, H-siffra bland människor. Det sker visserligen en gradvis antigen förändring också inom subtyperna över tid. Dagens unga skulle kanske inte ha något speciellt antikroppsskydd mot virus antigent lika t.ex. H3-virus från 60-talet, fast H3-virus varit dominerande säsongsinfluensavirus de senaste åren, men dessa finns inte längre bland människor. Om två H1N1-stammar som ligger långt från varandra antigent cirkulerar bland människor samtidigt, riskerar mycket av den nämnda poängen med indelningen att gå förlorad. Olika tilläggsbeteckningar som pH1, H1N1v o.s.v. bildar inget enhetligt system och faller ofta bort i mediarapportering, eller t.o.m. på myndigheters hemsidor. Om den här pandemin inte helt konkurrerar ut säsongs-H1, så att varianter härledda från båda fortsätter cirkulera som säsongsinfluensa i flera år, lär det bli ännu rörigare.

WHO lanserade det moderna systemet med subtyper i ett dokument från 1971(2) och uppdaterade det 1980(3). I den ursprungliga versionen skiljde de mellan H0N1 (med mänsklig influensa från 1934 och 1943 som referens), Hsw1N1 (svininfluensa) och H1N1 (med mänsklig influensa från 1947–57 som referens) men slog sedan ihop dessa tre till H1N1, då det upptäckts vissa antigena likheter. Samtidigt framhåller WHO att denna grund för indelning inte är absolut: det kan finnas vissa antikroppsreaktioner mellan vad de fortsätter betrakta som olika HA-typer, som H1 och H2. Om de t.ex. bara slagit ihop de två första, som båda verkar härstamma direkt från spanska sjukan och inte ändrats mycket i HA bland svin, hade detta pandemivirus kunnat klassas som A/H0N1 (då HA ärvts hela vägen från klassisk svininfluensa). Det hade varit en praktisk fördel på många sätt. Om antigena likheter i HA med virus från tiden före 1947 är förklaringen till att äldre människor drabbas lindrigare än vid H3-säsongsinfluensa, som jag diskuterade förra veckan, hade man kunnat använda subtyperna för att pedagogiskt förklara detta: nu har H0N1, samma som fanns när dagens pensionärer var små, kommit tillbaka till människopopulationen. Det hade varit en lösning i detta fall, men liknande kan hända med andra subtyper. Om ett virus med HA-protein likt Hongkong från 1968 börjar spridas bland människor (t.ex. genom omsortering med någon fågelstam), kommer det att klassas som H3 och alltså likt nuvarande säsongsinfluensa, samtidigt som immuniteten bland unga kanske skulle vara så dålig att det kunde ge en ny pandemi.

(1) Myt att tusentals dör i vanlig influensa, NT 2009-11-23, http://nt.se/nyheter/?articleid=5649169

(2) A revised system of nomenclature for influenza viruses, Bulletin of the World Health Organization 1971, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/5316848

(3) A revision of the system of nomenclature for influenza viruses, Bulletin of the World Health Organization 1980, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6969132

lördag 21 november 2009

Varsågod och välj

Jag har ägnat denna vecka åt bl.a. seminarier om modellering av värdefull valfrihet. Ofta framställs ökad valfrihet i olika sammanhang, t.ex. när det gäller utbud av varor och tjänster, som något positivt. Mest uppenbart är kanske att det kan ge människor ökade chanser att få vad de vill ha, när folk har olika preferenser och dessa inte kan förutsägas för varje individ. Bortsett från detta kan man tycka att det finns fördelar med att människor i olika valsituationer ställs inför flera alternativ, där valet kanske inte är självklart, för att få ökade möjligheter att uttrycka sin personlighet, att vara ”upphov” till sina val etc. Å andra sidan kan ökad valfrihet också medföra negativa saker, som ökad beslutsångest. Jag tänker på Stainsław Leśniewski (1886–1939), en polsk filosof, som var en av många som under tidigt 1900-tal arbetade med logiska system som skulle fungera som grundval för matematiken. Han verkar ha varit plågad av beslutsångest: när han som ung skulle översätta ett filosofiskt verk från tyska kom han aldrig längre än till andra ordet i titeln, prepositionen ”zur”, där han var oförmögen att hitta någon perfekt översättning(1).

För att fortsätta min vaccinationsföljetong kan jag hänvisa till en artikel av Brytting, Linde och några andra SMI-experter, som ger en teoretisk grund till antagandet att det finns risk för en farligare andra våg av pandemin och, implicit, till att immunitet skapad enbart av vaccin som Pandemrix troligen kommer att hjälpa mot denna(2). Tidigt under en pandemi kan virus med mutationer som gör att de sprids effektivare få ett övertag, även om de inte förändrats antigent, alltså så att immunitet mot tidigare varianter av det pandemiska viruset hade fungerat sämre. Virus kan uppnå detta t.ex. genom förändringar i inre proteiner, som gör att de kan motverka det naturliga, icke-specifika, immunförsvarets antivirusmekanismer, vilket kan ge både ökad smittspridning och ökad risk för svår sjukdom: båda fenomenen på grund av att mer virus produceras hos de smittade. Men folk som vaccinerats med ett ytproteinbaserat vaccin baserat på det icke-muterade viruset borde vara skyddade också mot ett sådant virus, så länge det inte förändrats i andra avseenden. Om det nya viruset får fortsätta cirkulera, kommer det att drifta, så att B-cellepitoperna på HA-proteinet, som de flesta antikropparna binder till, förändras, vilket medför att tidigare immunitet ger mindre skydd, och mycket tyder på att Pandemrix-skapad immunitet är sårbarare för detta än infektionsskapad, av de skäl jag nämnt i tidigare inlägg. Kanske får en mindre aggressiv variant då övertaget: de virus som kom efter den otrevliga andra vågen av spanska sjukan var inte så aggressiva.

Hur som helst är det väl tveksamt om detta är något dråpslag mot korsimmunitetsargumentet mot massvaccination. Om ett mer aggressivt virus i stället uppstår genom genetisk omsortering med ett annat virus, där HA-proteinet byts ut, kanske enbart vaccinimmuna har sämre skydd än infektionsimmuna. När det gäller spanska sjukan visste forskare 2006 i varje fall inte hur virusen skiljde sig mellan den beskedligare första vågen och den andra, eller vilken grad av korsskydd som förelåg mellan vågorna(3). Att äldre inte bara är mindre utsatta än yngre för denna pandemi, utan också är mindre utsatta än de själva brukar vara vid en vanlig H3-säsongsinfluensa, kan bero på att HA-proteinet i det pandemiska H1-viruset härstammar från gamla svininfluensavirus, som var nära släkt med spanska sjukans virus och förändrats långsamt under cirkulationen bland svin (se diagram från SMI(4)). Om viruset inom ett par år förändras så att korsimmuniteten som finns bland äldre blir mindre effektiv, kan det också vara en fördel ur samhällssynpunkt om yngre har fått ett så brett skydd som möjligt.

(1) Stanisław Leśniewski, SEP-artikel, http://plato.stanford.edu/entries/lesniewski/

(2) Darwins principer styr
utvecklingen av A/H1N1, Läkartidningen 2009, http://www.lakartidningen.se/engine.php?articleId=12085

(3) 1918 Influenza: the Mother
of All Pandemics, EID 2006, http://www.cdc.gov/ncidod/EID/vol12no01/05-0979.htm

(4) Vaccin och antigen drift i hämagglutinin, SMI 2009, http://www.smittskyddsinstitutet.se/upload/PDF-filer/Vaccin%20och%20antigen%20drift%20i%20h%C3%A4magglutinin.pdf

torsdag 12 november 2009

Nitlott

De filosofiseminarier som är aktuella för mig denna vecka handlar båda om olika moralfilosofiska aspekter på att avgöra beslut genom lottning. Vissa filosofer har ansett att det är något orättfärdigt om man i en situation där man måste välja mellan att offra olika grupper av personer direkt väljer att offra en specifik grupp. Det rätta vore i stället att låta valet avgöras genom lottning, även om det kan leda till att fler personer offras än om man valt ut en bestämd grupp (t.ex. den med minst antal personer). En variant är viktade lotterier, där man t.ex. kan tillåta att en större grupp får fler lotter. Det anknyter till aktuella händelser, även om ingen av seminarietexterna specifikt tar upp det. Filosofen Martin Peterson har pläderat vikten av att prioritering av pandemivaccin avgörs genom lottning, vilket nog till en del ligger bakom hans moraliska upprördhet gentemot politikerna i Uppsala, som skaffat sig förtur i vaccinationskön, även om han också hänvisar till att förturen står i strid med lagstadgade principer och därmed är odemokratisk(1).

Nu har jag också sett att experter från SMI börjat gå ut i medier med bemötanden av korsimmunitetsargumentet mot vaccination, som jag diskuterat i de senaste veckornas inlägg(2)(3). Sören Andersson och Maria Brytting är båda inne på att folk som exponeras för viruset efter att de vaccinerat sig kan få en lindrig infektion som ändå ger fördelarna med naturlig immunitet. Jo, på så vis skulle vaccinationen kunna leda till en bestående nettominskning av svårartad influensa.

Ett problem kunde vara om cirkulerande antikroppar som bildats efter vaccinationen, eller antikroppar som bildas efter aktivering av minnesceller i immunförsvaret, som kan reagera efter att antikroppsnivåerna sjunkit, eliminerar viruset innan något nytt skydd hunnit bildas. I en artikel från 1999 modelleras hur en strategi med årliga vaccinationer under vissa omständigheter kan slå knockout på sig själv på detta sätt(4). Antalet personer i befolkningen som alls exponeras för denna virusstam, eller lätt driftade varianter där vaccinet skyddar, kommer också att minska: de personer som på sin höjd får en lätt infektion utsöndrar troligen inte så mycket virus. Om ett par år kanske vi då står i en situation där betydligt fler svenskar i praktiken saknar skydd mot cirkulerande, eventuellt mer virulenta, influensavirus, jämfört med hur det varit om vi inte massvaccinerat i år, och vi kan inte vara säkra på att hinna vaccinera alla i tid. Jag undrar om det finns någon människa som är kapabel till annat än lösa spekulationer om hur det kommer att utvecklas.

I en intervju publicerad på SMI:s hemsida säger Brytting också att hon faktiskt skulle önska att den nya influensan konkurrerar ut den gamla H3N2-subtypen som dominerande säsongsinfluensa(5). Anledningen är just att den i dagsläget verkar ”snällare”. Vi hade en ganska intensiv H3N2-säsong i vintras, med topp i januari. Ungefär 1000 fler svenskar dog under januari 2009 än under någon av januarimånaderna 2006–08(6). Säkerligen var det oftast gamla, kroniskt sjuka personer. Samtidigt har jag anekdotiskt stöd, från folk i min omgivning, för att denna vinterinfluensa inte heller var vidare trevlig för unga, såvitt jag vet, friska vuxna. Om vi lyckas bromsa en vintervåg av den nya H1N1 genom att nu skapa god flockimmunitet, finns det då risk att vi ger en konkurrensfördel åt H3N2, som fortfarande kan cirkulera sporadiskt, och brukar toppa under vintern?

(1) http://www.svd.se/opinion/brannpunkt/artikel_3765337.svd

(2) http://nyhetskanalen.se/1.1325693/2009/11/10/fragor_och_svar_om_svininfluensa

(3) http://www.halsa.se/halsa_nytt.asp?id=23&artikelid=260&com=t

(4) Variable efficacy of repeated annual
influenza vaccination, PNAS 1999, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10570188

(5) http://www.smittskyddsinstitutet.se/nyhetsarkiv/2009/tuffa-tider-for-flunsans-frontsoldat/

(6) http://www.scb.se/Pages/TableAndChart____25896.aspx

torsdag 5 november 2009

Ta vad som bjuds

Under vecka 44 har de labbrapporterade fallen av pandemisk influensa i Sverige verkligen skjutit i höjden(1). Det tillfälliga avstannande till följd av skolornas höstlov som det spekulerats i inföll tydligen inte, även om fallen kanske ökat ännu mer om det inte varit höstlov. Samtidigt är det vaccinbrist på flera håll i landet. Man kan fråga sig hur stor effekt vaccinationen kommer att få när det gäller att bromsa denna våg. Fram till den här veckan har man koncentrerat sig på att vaccinera vårdpersonal och riskgrupper. Även om hög ålder i sig inte är ett tillräckligt villkor för att någon skall räknas in i en riskgrupp, kommer riskgrupperna, som de definierats(2), att i stor utsträckning överlappa gruppen av pensionärer. Bland personer över säg 80 år är det frågan om inte majoriteten skulle kunna räknas in i någon riskgrupp, p.g.a. den höga prevalensen av hjärt- och lungproblem, neurologiska problem etc. vid hög ålder. Samtidigt gäller fortfarande att denna influensa tycks ha fått väldigt liten spridning i åldersgrupperna över 65, både i Sverige och internationellt.

Kanske är det, som jag diskuterat tidigare, lika bra om inte vaccinationen bromsar denna pandemivåg så mycket. I en översiktsartikel från 2005 diskuteras skillnaden mellan vaccin- och infektionsskapad immunitet mot influensa(3). Det finns dels aspekten att vacciner av det slag som används nu (inaktiverade virus/virusytproteiner som ges intramuskulärt: jag kommer att syfta på det när jag pratar om ”vaccination” i detta stycke) inte skapar cellmedierad immunitet med specifika mördar T-celler, dels att de inte ger upphov till IgA-antikroppar i luftvägarnas slemhinnor. Även om de antikropparna riktar sig mot virusets föränderliga ytproteiner, skulle de bita bättre på förändrade varianter av dessa än de IgG-antikroppar som, enligt översikten, är det huvudskakliga skydd som fås vid vaccination. Korsimmuniteten mellan olika virustyper (influensa A och B), där de inre proteinerna skiljer sig radikalt, verkar vara obefintlig oavsett om man vaccinerar sig eller genomgår infektion. Korsimmuniteten mellan olika HxNy-subtyper, som finns under A-typen (som H1N1 och H3N2, typen bakom de värsta säsongsinfluensorna från 1968 och framåt), verkar vara svag efter infektion och obefintlig efter vaccination. Men korsimmuniteten mellan olika stammar inom en subtyp blir rätt god efter infektion och tveksam efter vaccination. Utsatthet för tidigare H1N1-varianter är kanske huvudförklaringen till det lägre insjuknandet bland äldre nu. Det var en H1N1-stam som låg bakom spanska sjukan, och försämring av korsimmuniteten bland yngre mellan stammar inom H1N1-subtypen är kanske det mest bekymmersamma när det gäller denna massvaccination.

Detta är knepiga saker, och man kan fråga sig om det bästa inte är att trots allt lita på dem ”vars jobb varit att nagelfara all tillgänglig kunskap och erfarenhet om nya influensan”, som Stefan Johansson skriver i Läkartidningen(4). Han skriver att det återstår att se hur stora medicinska vinster vi kommer att hämta hem med massvaccination, men att han har svårt att se hur han själv, ”van vid labyrinter i medicinska databaser, skulle kunna fatta ett mer välgrundat beslut än Linde, Tegnell & Co”. Problemet är väl att man kan misstänka att de ansvariga myndigheternas experter, p.g.a. de faktorer jag skrev om förra veckan, inte direkt varit fria att fatta ett beslut utifrån vad de bedömt varit den bästa vetenskapliga evidensen. En trolig anledning till att Socialstyrelsen t.ex. inte har presenterat något kunskapsunderlag om olika vaccintekniker, är väl att de genom garantiavtalet helt enkelt varit tvungna att ta vad som erbjudits vid pandemiutbrott.

Men massvaccination mot influensa kan vara ovärderligt om det utvecklas bättre vacciner, eller om det t.ex. kommer en ny från början högvirulent influensatyp. Den enda rimliga på lång sikt är kanske det bl.a. influensaforskaren Björn Olsen i Uppsala förespråkat: att inrätta en svensk vaccinfabrik (5). (Skall man se vaccinationen och andra åtgärder nu som en ”generalrepetition” för en hårdare pandemi, som Olsen brukar säga, kan man väl redan konstatera att dagens system inte fungerar så bra.) Låt den då gärna stå under så mycket statlig kontroll som möjligt. Det skulle inte eliminera risken för medicinskt tveksamma beslut grundade på kortsiktiga politiska hänsyn, men det borde ändå, förutom bättre tillförlitlighet när fabriken kommit igång, kunna ge bättre förutsättningar att fatta beslut om vacciner och vaccinationsstrategier på ordentliga vetenskapliga grunder, om vi inte behöver binda oss i förväg genom avtal med internationella firmor av den typ vi har nu.

(1) http://www.smittskyddsinstitutet.se/publikationer/smis-nyhetsbrev/influensarapporter/sasongen-20092010/influensarapport-vecka-44-2611---111--2009/

(2) http://www.socialstyrelsen.se/publikationer2009/2009-130-14

(3) Mechanisms of broad cross-protection provided by influenza virus infection and their application to vaccines, Jpn J Infect Dis. 2005, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16116250

(4) http://www.lakartidningen.se/07engine.php?articleId=13119

(5) http://www.termiten.nu/